亜鉛探訪No.041

関節リウマチと亜鉛

『亜鉛探訪041』へようこそ！

1. はじめに

関節リウマチという病気とその背景

要点	関節リウマチは、免疫が誤って自分自身の関節を攻撃してしまう「自己免疫疾患」です。手指の関節に腫れや痛みが起こり、進行すると関節の変形や破壊を引き起こします。この病気の発症には、遺伝的な体質、環境要因、そして免疫の異常な働きが複雑に関わっていると考えられています。

2. 自己免疫とタンパク質変性

IgGの“異物化”

要点	本来、体を守る免疫は「自分」と「異物」を正確に識別しますが、関節リウマチでは、自分のIgGという抗体に対して、別の抗体（IgM型リウマチ因子）が作られてしまいます。その引き金の一つとして、IgGが“変質”して異物のように見える状態、すなわち「シトルリン化」や「カルバミル化」が関わっています。

3. PAD酵素とカルシウム

なぜシトルリン化が起こるのか？

要点	シトルリン化を引き起こすのはPAD（Peptidyl Arginine Deiminase）という酵素です。PADはカルシウムイオンが存在すると活性化され、関節の炎症や壊死でカルシウムが放出されると、その作用が一気に高まります。この酵素の働きで、IgGを含むタンパク質がシトルリン化され、免疫の標的となってしまうのです。

4. チオシアン酸・尿素・イソシアン酸

もうひとつのタンパク修飾

要点	喫煙や腎機能の低下によって、体内にチオシアン酸や尿素が増えると、そこから「イソシアン酸」という化学種が発生します。イソシアン酸は、タンパク質中のリシン残基に反応して「カルバミル化」を引き起こし、やはり異物とみなされやすい構造をつくってしまいます。

5. 亜鉛の役割

炎症と酸化ストレスへの防御線

要点	亜鉛には、免疫バランスを整え、炎症や酸化ストレスを抑える多彩な働きがあります。NF-κBのような炎症因子の暴走を抑え、関節内の軟骨細胞や骨細胞の壊死を防ぐことで、カルシウムの放出やPAD活性の誘導も間接的に抑えることが期待されています。また、亜鉛はスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）などの抗酸化酵素の構成因子でもあり、関節の細胞環境を守る盾となります。

6. 研究と臨床から

リウマチと亜鉛欠乏のつながり

要点	関節リウマチの患者さんでは、健常人に比べて血清亜鉛濃度が低いという報告が複数あります。慢性炎症によって肝臓に亜鉛が取り込まれやすくなり、血中の利用可能な亜鉛が不足してしまうのです。さらに、亜鉛の補充によってCRPやIL-6などの炎症マーカーが改善した例も報告されており、栄養療法としての可能性も注目されています。

7. まとめ

壊れた免疫のバランスを整えるヒントとしての亜鉛

要点	リウマチは、自己免疫の誤作動による“自己との戦い”とも言えます。そこには、タンパク質の微細な化学修飾と、それを取り巻くミネラルバランスが深く関わっています。亜鉛は目立たないながらも、この免疫のバランスを支える名脇役。炎症の嵐を鎮め、細胞の修復を助けるミネラルとして、リウマチの理解とケアにおいて再評価されつつあります。

参考文献

題名	変形性関節症と関節リウマチの病因と病態における亜鉛とカドミウム

文献	Nutrients. 2020 Dec 26;13(1):53.

1. はじめに

要約	亜鉛（Zn）とカドミウム（Cd）は生体内で逆の役割を持つことが多く、亜鉛は抗酸化・免疫調整に働くのに対し、カドミウムは炎症誘導や毒性を持つ。自己免疫疾患においてこれらの微量元素のバランスは、発症や重症度に関係している可能性がある。

2. 亜鉛の生理的役割と免疫調整機能

要約	亜鉛は300以上の酵素に関与し、細胞の分化・増殖・アポトーシスに重要。特にT細胞分化（Th1/Th2バランス）や抗炎症サイトカイン産生に深く関わる。免疫系においては、IL-2やIFN-γの発現促進と炎症性サイトカイン（IL-1, IL-6, TNF-α）の抑制が見られる。

3. カドミウムの毒性と自己免疫との関連

要約	カドミウムは亜鉛と似たイオン構造を持ち、亜鉛の輸送体（特にZIP8）を利用して細胞内に取り込まれる。これにより本来の亜鉛の生理的作用が阻害され、慢性炎症や自己抗体産生に寄与する。喫煙や工業排煙などが主な曝露源であり、RA・SLE・自己免疫性肝炎との関連が報告されている。

4. リウマチ（RA）と亜鉛・カドミウム

要約	関節リウマチ患者では、血清亜鉛濃度の低下とカドミウムの上昇が見られる例が多く報告されている。これはZIP8の発現増加（炎症誘導）と関係し、滑膜マクロファージでの炎症反応や結節形成に関与。RAの病態形成には、カドミウム暴露＋亜鉛欠乏という“二重の打撃”が関わっている可能性がある。

5. 亜鉛補充療法と注意点

要約	いくつかの研究で、RA患者に亜鉛を補給したところ、CRPやIL-6、疼痛スコアが改善した報告がある。ただし、過剰な亜鉛はIL-1βの産生を促進する可能性があり、免疫活性を過剰にするリスクも。適正な補充量と、血中濃度のモニタリングが重要とされる。

まとめ	自己免疫疾患、とくに関節リウマチにおいて、亜鉛とカドミウムのバランスが発症・進行に影響している。将来的には、血中Zn/Cd比を用いた予測モデルや、個別化栄養介入が可能となるかもしれない。栄養・環境・遺伝要因の相互作用を統合的に理解することが鍵である。

抄録	変形性関節症(OA)と関節リウマチ(RA)は異なる病因を持つ炎症性関節疾患であるが、どちらも関節に障害をもたらす。栄養学的に必須な金属である亜鉛（Zn2+）と非必須金属であるカドミウム（Cd2+）は、免疫系、炎症、代謝のエフェクターとして、これらの関節炎疾患に関与している。どちらの金属イオンも生物学的には酸化還元不活性であるにもかかわらず、酸化還元バランスに影響を与える。 RA患者の血液中で亜鉛が減少することは数十年前から知られていた。しかし、この変化が炎症の急性期反応の現れであるのか、それとも組織における亜鉛の利用可能性の変化に関係しており、その結果、食事中の亜鉛の変化が必要なのかは、ほとんどわかっていない。亜鉛は3000を超えるヒトタンパク質の補因子として、またシグナル伝達イオンとして、関節炎疾患に関連する多くの経路に影響を及ぼしている。亜鉛がどのように疾患に影響を及ぼすかは、亜鉛の状態だけの問題ではなく、ZIP（Zrt-/Irt-like protein）ファミリーやZnTファミリーの亜鉛トランスポーター、メタロチオネインなど、細胞の亜鉛ホメオスタシスを維持する多くのタンパク質の変異や、これらのタンパク質の発現を変化させる複数の経路の問題でもある。カドミウムは亜鉛の機能を阻害し、亜鉛欠乏下では取り込みが増加する。驚くべきことに、吸入によるカドミウム曝露は、現在ではマクロファージを炎症促進状態に活性化することが認められており、結節性RAの特異的な形態の引き金になることが示唆されている。ここでは、これらの金属イオンが、関節破壊を引き起こす遺伝的、代謝的、環境的要因にどのように関与しているかについて述べる。我々は、両金属イオンは関節炎疾患において日常的にモニターされるべきであり、予後と治療のための未開発の可能性があると結論付けた。

抄録

変形性関節症(OA)と関節リウマチ(RA)は異なる病因を持つ炎症性関節疾患であるが、どちらも関節に障害をもたらす。栄養学的に必須な金属である亜鉛（Zn2+）と非必須金属であるカドミウム（Cd2+）は、免疫系、炎症、代謝のエフェクターとして、これらの関節炎疾患に関与している。どちらの金属イオンも生物学的には酸化還元不活性であるにもかかわらず、酸化還元バランスに影響を与える。
RA患者の血液中で亜鉛が減少することは数十年前から知られていた。しかし、この変化が炎症の急性期反応の現れであるのか、それとも組織における亜鉛の利用可能性の変化に関係しており、その結果、食事中の亜鉛の変化が必要なのかは、ほとんどわかっていない。亜鉛は3000を超えるヒトタンパク質の補因子として、またシグナル伝達イオンとして、関節炎疾患に関連する多くの経路に影響を及ぼしている。亜鉛がどのように疾患に影響を及ぼすかは、亜鉛の状態だけの問題ではなく、ZIP（Zrt-/Irt-like protein）ファミリーやZnTファミリーの亜鉛トランスポーター、メタロチオネインなど、細胞の亜鉛ホメオスタシスを維持する多くのタンパク質の変異や、これらのタンパク質の発現を変化させる複数の経路の問題でもある。
カドミウムは亜鉛の機能を阻害し、亜鉛欠乏下では取り込みが増加する。驚くべきことに、吸入によるカドミウム曝露は、現在ではマクロファージを炎症促進状態に活性化することが認められており、結節性RAの特異的な形態の引き金になることが示唆されている。ここでは、これらの金属イオンが、関節破壊を引き起こす遺伝的、代謝的、環境的要因にどのように関与しているかについて述べる。我々は、両金属イオンは関節炎疾患において日常的にモニターされるべきであり、予後と治療のための未開発の可能性があると結論付けた。