亜鉛探訪No.014

ACE2と亜鉛

『亜鉛探訪014』へようこそ！

ACE2（２型アンギオテンシン変換酵素）は血圧のコントロールを司っている大切な亜鉛酵素ですが、COVID19のスパイクタンパクが結合することも知られています。今回の記事では、亜鉛がACE2にどう関わっているのかを分かりやすくお話しします。ACE2の仕組みを一緒に探ってみましょう！

はじめに

アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、血圧の調整に関与する重要な酵素であると同時に、COVID-19（新型コロナウイルス）の侵入口としても注目されています。新型コロナウイルスはACE2の活性中心に結合することで細胞内に侵入し、その結果、感染が拡大します。ここでは、ACE2と亜鉛（Zn²⁺）の関係について、ウイルス感染リスクの観点からも解説します。

亜鉛とACE2の関係

ACE2は酵素としての機能を持つため、その活性中心には亜鉛（Zn²⁺）が結合しており、酵素の安定性を保つ役割を果たしています。亜鉛が不足すると、ACE2の構造が不安定になり、その働きが低下する可能性があります。したがって、亜鉛の適切な摂取はACE2の正常な機能にとって重要です。

ACE2とCOVID-19の結合と亜鉛の関与

COVID-19の感染過程では、ウイルスのスパイクタンパク質がACE2に結合し、これが細胞内侵入の契機となります。亜鉛はこの結合に関与しており、ACE2の構造に影響を与えることでウイルスとの結合親和性にも影響を与えうるとされています。研究では、亜鉛がACE2の構造を安定させることで、ウイルスとの結合が調整される可能性が示唆されています。

亜鉛の補給とCOVID-19予防の可能性

亜鉛は抗炎症作用を持ち、免疫機能の正常化にも役立つため、適切な亜鉛補給は感染症の予防にもつながると考えられています。牡蠣、牛肉、ナッツなどの食品に豊富に含まれる亜鉛を食事に取り入れることで、ACE2の機能維持やウイルス感染リスクの軽減が期待されます。

まとめ

亜鉛は、ACE2の正常な機能にとって欠かせない要素であり、特にCOVID-19感染リスクとの関係性が注目されています。健康維持と感染予防のために、日常生活での亜鉛摂取を心がけましょう。

参考文献１

タイトル

SARS-CoV-2スパイク蛋白質ACE2の認識界面におけるZn2+およびCu2+の相互作用

文献

Int J Mol Sci. 2023 May 24;24(11):9202.

要約

SARS-CoV-2（新型コロナウイルス）のスパイクタンパク質（S）は、他のコロナウイルスよりも高い親和性でヒトのアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体に結合します。この結合はウイルスの侵入メカニズムにおいて重要であり、ACE2のC末端領域に位置するアミノ酸が特に関与しています。この領域にはアスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジンなどの金属イオンと結合しやすい残基が豊富に存在します。
Zn²⁺（亜鉛イオン）は、ACE2の触媒部位に結合し、ACE2の活性や構造安定性を調節する可能性があります。ACE2がZn²⁺のような金属イオンと結合することで、Sタンパク質との相互作用や結合親和性に影響を与える可能性が示唆されています。
本研究では、このメカニズムの理解を深めるため、分光学的および電位差測定法を用いて、ACE2の結合界面におけるペプチドモデルとZn²⁺およびCu²⁺の結合性を解析しました。

原文訳

SARS-CoV-2のスパイク蛋白質（S）は、他のコロナウイルスに比べてはるかに高い親和性でヒトのアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）レセプターに結合することができる。 ACE2レセプターとスパイクタンパク質の結合界面は、SARS-CoV-2ウイルスの侵入メカニズムにおいて重要な役割を果たしている。 Sタンパク質とACE2レセプターの相互作用には特定のアミノ酸が関与している。 この特異性はウイルスが全身感染を確立し、COVID-19病を引き起こすのに重要である。 ACE2レセプターでは、Sタンパク質との相互作用と認識のメカニズムに重要な役割を果たすアミノ酸の数が最も多いのは、ACE2とSとの主な結合領域であるC末端部分に位置している。この断片には、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジンなど、金属イオンの標的となりうる配位残基が豊富に存在する。 Zn2+イオンはACE2レセプターの触媒部位に結合し、その活性を調節するが、タンパク質全体の構造安定性にも寄与している可能性がある。 ヒトACE2レセプターが、Sタンパク質と結合する同じ領域にZn2+のような金属イオンを配位させる能力は、ACE2-Sの認識と相互作用のメカニズムに決定的な影響を与える可能性があり、その結合親和性に及ぼす影響については、研究されるに値する。 この可能性を検証するために、本研究では、分光学的および電位差測定法を用いて、ACE2結合界面の選択されたペプチドモデルとZn2+、および比較のためにCu2+の配位能力を特徴付けることを目的とした。

結論（本文中）

亜鉛は、タンパク質の構造を安定化させ、様々な金属タンパク質の基質親和性を変化させる重要な補酵素である。 Zn2+の恒常性はACE2の発現に影響を与え、その活性部位への結合は酵素活性に必須である。 ACE2へのZn2+の結合がレセプターの分子構造に影響を与え、SARS-CoV-2との結合親和性に影響を与える可能性は非常に高い。 同時に、多くの亜鉛欠乏症患者は重症のCOVID-19を発症しやすい。
今回発表された研究は、SARS-CoV-2のSタンパク質との結合に重要な役割を果たす領域であるACE-2受容体のC末端からの3つのペプチド断片と亜鉛（II）および銅（II）の複合配位化学に関する貴重な洞察を提供するものである。
本研究では、電位差測定、UV-VisおよびCD分光法、NMR法を組み合わせて、ACE2のSに対する界面認識領域を模倣した選択したペプチド断片とZn(II)イオンおよびCu(II)イオンの形成および配位様式を調べた。
Cu(II)系はpHが高いとNMRスペクトルの線幅が広がり、[NIm, 3N-amide]配位モードでの詳細なキャラクタリゼーションができなくなるため、Ni(II)反磁性アナログもCu(II)プローブとして研究した。
この結果は、ACE2のD30-Glu37領域に亜鉛結合に非常に特異的な領域があることを証明したMIB2によるバイオインフォマティクスの予見を裏付けるものであった。
すべての実験データは、この配列が非常に選択的に両方の金属イオンと結合できることを示している。 さらに、ドメイン全体を模倣した2つの長いペプチドは、短いペプチドと同じ配位パターンを示し、後者がACE2/S界面における配位能力を研究するための優れたモデルであることを示している。
両金属イオンはペプチドのコンフォメーションを変化させることができ、亜鉛や銅との配位によってコンフォメーションが変化する。 このような構造変化は、ACE2とSタンパク質の認識機構を阻害するかもしれない。
また、金属配位を担う残基や金属配位によって変化する残基のいくつかは、2つのタンパク質間の水素結合形成に重要な役割を果たしていることも考慮する必要がある。
このような構造変化は、ACE2とSタンパク質との親和性を低下させ、ウイルスが細胞内に侵入するメカニズムを阻害する可能性がある。
ACE2を標的とする治療法は、SARS-CoV-2やその変種、またACE2受容体をウイルス侵入のための侵入経路として利用する他の潜在的なコロナウイルスによる感染を予防・治療する一般的な戦略を提供する。 この情報を利用して治療戦略を立てることが可能かどうかは、新たな研究のテーマとなり、感染後も重篤な症状を呈する患者や、新たな攻撃的変異体が出現した場合のCOVID-19の治療に新たな展望を開くことになる。