亜鉛探訪No.035

免疫力と亜鉛

『亜鉛探訪035』へようこそ！

亜鉛は自然免疫力や抗がん作用に関係する生体防御メカニズムにも関係しています。

1. 亜鉛の基本的役割

亜鉛は人体に貯蔵されにくく、不足しやすいミネラルです。軽度の亜鉛欠乏は世界中で一般的であり、免疫機能の低下やがんリスクの増加と関連しています。

2. 抗がん作用のメカニズム

抗酸化作用：亜鉛は活性酸素種（ROS）を除去し、細胞の酸化的損傷を防ぐことでがんの発生を抑制します。
細胞分化とアポトーシス：亜鉛は細胞の分化やプログラム細胞死（アポトーシス）を調節し、がん細胞の異常増殖を抑えます。
DNA修復と転写因子の制御：DNAやRNAの合成・修復に関与し、細胞の遺伝的安定性を保ちます。また、がん抑制遺伝子p53などの転写因子の活性にも関与します。

3. 免疫系への影響

亜鉛は自然免疫と獲得免疫の両方において重要で、T細胞やNK細胞の成熟・活性化に関与します。亜鉛欠乏は免疫応答の低下を引き起こし、感染症やがんに対する抵抗力を弱めます。

4. 臨床的意義

亜鉛の適切な摂取は、がん予防や治療補助として有望であると示唆されています。ただし、過剰摂取は逆に免疫抑制や他のミネラル（特に銅）の吸収阻害を引き起こす可能性があるため、バランスが重要です。

参考文献

タイトル　

免疫システムと抗がん防御機構における亜鉛の役割

文献

Nutrients. 2019 Sep 22;11(10):2273.

抄録

人体は亜鉛を蓄えておくことができないため、不適切な食事などによって、比較的早く欠乏症が生じる可能性がある。重度の亜鉛欠乏症はまれですが、軽度の欠乏症は世界中によく見られます。
多くの疫学研究で、食事中の亜鉛含有量とがんのリスクとの関係が示されている。亜鉛の抗がん作用といえば、抗酸化作用が最もよく知られています。
しかし、これは免疫系、転写因子、細胞の分化と増殖、DNAとRNAの合成と修復、酵素の活性化または阻害、細胞シグナリングの調節、細胞構造と細胞膜の安定化など、亜鉛が及ぼす影響など、多くの可能性の一つに過ぎません。
本研究では、この元素が関与する抗癌メカニズムに関する現在の知見について、厳選した問題点を提示する。

各章の要約

1. Introduction

がんは制御不能な細胞分裂によって引き起こされ、多くは生活習慣（喫煙、食事、運動不足など）に関連。
免疫系の活性化ががん予防の鍵であり、天然のサプリメントの使用も増加している。
亜鉛は多数の酵素や転写因子に関与し、細胞の機能維持に不可欠。
がん患者では血中亜鉛濃度の低下が見られることが多く、亜鉛は発がんの初期・進展両方に関与している可能性。

2. Zinc and the Immune System

免疫系（細胞性・液性免疫）の中心的要素であるT細胞やB細胞に亜鉛は不可欠。
腫瘍は免疫監視を逃れるためにTGF-βやIL-10などの免疫抑制物質を分泌。
亜鉛はT細胞の活性化、サイトカイン分泌のバランス、抗原提示機構などに深く関わる。
亜鉛欠乏は胸腺萎縮やリンパ球数減少を引き起こし、免疫力が著しく低下。

3. Zinc as an Antioxidant

亜鉛はSOD（スーパーオキシドディスムターゼ）などの抗酸化酵素の成分。
活性酸素種（ROS）を除去し、DNA損傷や脂質過酸化を防ぐ。
酸化ストレスの軽減はがん細胞の形成を抑制することに繋がる。

4. Zinc and Apoptosis

アポトーシス（計画的細胞死）はがん予防に不可欠。
亜鉛はカスパーゼ系などの細胞死経路に関与し、異常な細胞の排除に寄与。
一方で、亜鉛は濃度依存的にアポトーシスを抑制することもあり、二面的な作用を持つ。

5. Zinc and Transcription Factors

転写因子の多くが「ジンクフィンガー構造」を持ち、DNAへの結合と転写活性に必要。
がん抑制因子p53も亜鉛依存性の活性を持ち、DNA修復や細胞周期停止を制御。
亜鉛欠乏時にはp53の構造が変化し、機能が低下する。

6. Zinc and Inflammatory Cytokines

慢性炎症はがんのリスクを高めるが、亜鉛は抗炎症性サイトカイン（IL-2、IFN-γなど）の産生を促す。
亜鉛はIL-6やTNF-αのような炎症性サイトカインの過剰な産生を抑制。
バランスの取れた炎症反応により、免疫機能を最適化しつつ、発がんリスクを下げる。

7. Summary and Conclusions

亜鉛は免疫調節、抗酸化防御、アポトーシス制御、転写因子の機能維持など、多面的にがん予防に寄与。
慢性的な亜鉛不足は免疫不全やがんのリスク増加と関連。
適切な摂取が重要であり、サプリメントとしての利用も一つの選択肢となる。

非常に優れたレビュー論文ですので、全文訳をご提供します。

全文訳

1. はじめに

癌細胞は無秩序な分裂を特徴とする。そのため逆説的ではあるが、不死を求めるあまり、時間の経過よりもはるかに早く人間の生命を終わらせてしまう。抗がん活性を持つ新しい天然化合物や合成化合物の探索は現在も続けられている [1,2,3,4]。特に重要なのは、その効果が腫瘍性細胞で観察された選択的な病態生理学的メカニズムに基づくもので、患者の生物学的バランスを崩さないことである。この前提に立つと、患者自身の免疫系は主に、がん性変化に対する免疫応答を発生させるために最大限に刺激されるべきである。腫瘍の3分の2は、中毒、食事、運動不足、過度の日光浴、感染症など、人間の行動と関連していることに注意すべきである。このことは、同じ診断であっても患者によって治療効果に著しい差があることからも明らかであり、腫瘍学的治療が万能ではないことを裏付けている。がんに直面した場合、医師から処方されるさまざまな治療に加えて、患者は免疫系を活性化するなどして病気と闘う体を助けるために、広く入手可能なさまざまな栄養補助食品を利用することも考慮すべきである。ミネラルの中でも、体内で触媒機能、構造機能、調節機能を果たす亜鉛は、身体の適切な機能に不可欠である [5,6,7]。亜鉛は、細胞質酵素、例えばスーパーオキシドジスムターゼやホスホジエステラーゼ、ミトコンドリア酵素、例えばシトクロムオキシダーゼやピルビン酸カルボキシラーゼ、核内酵素、例えばDNAやRNAポリメラーゼ、ゴルジ装置の酵素、例えばペプチダーゼやマンノシダーゼなど、多くの金属酵素と関連している [7]。

亜鉛イオンはまた、転写因子を含む構造タンパク質や制御タンパク質の構成成分でもあり、「ジンクフィンガー」（転写因子のDNAへの結合を可能にする配列）を形成している [8,9]。亜鉛イオンは、これらの生物学的システムにおいて恒常的に結合しており、そのため、亜鉛イオンが存在するタンパク質の特定の機能のみに関与する安定したプールを形成している。同時に、亜鉛欠乏症は世界的な健康問題であり、世界中で20億人以上が罹患している [10,11]。人口の10％以上において、食事による亜鉛の摂取量は推奨量の半分以下であり、慢性的な亜鉛欠乏はがんのリスクを著しく高める [10,12,13] 。特に肺、乳房、頭頸部のがん患者の多くは、血液中の亜鉛濃度が低下している [14,15,16,17,18,19,20,21,22] 。この元素が果たす多くの機能から、亜鉛は腫瘍の発生や促進を防御する上で主導的な役割を果たしていると推測されるが、そのメカニズムは完全には分かっていない [23] 。

この研究では、抗癌因子として科学論文で最も頻繁に言及されている亜鉛のメカニズムを紹介する。

2．亜鉛と免疫システム

抗がん活性の場合、ヒトの主要な防御機構である細胞性・液性免疫反応における亜鉛の役割が特に重要である [24,25,26]。体内に出現したがん細胞に対する免疫反応の欠如や不十分さは、いわゆる免疫監視からの逃避によって引き起こされる可能性がある。これは、腫瘍が防御機能の発達よりも早く成長するためでもあり、また、細胞傷害性物質が腫瘍から分泌される様々な物質、例えば、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）、インターロイキン10（IL-10）、ヒトサイトカイン合成阻害因子（CSIF）としても知られている、プロスタグランジンE2（PGE2）によって阻害されるためでもある [27,28,29,30] 。進行がんではTGF-βの活性が亢進するため、これを阻害する因子が求められている。例えば、TGF-βの発現は、このサイトカインに対して拮抗活性を持つサイトカイン、例えば肝細胞増殖因子（HGF）、TGF-β中和抗体、またはデコリンなどの天然阻害剤の投与によって弱めることができる［27,28］。 IL-10は抗炎症性サイトカインであり、インターフェロンγ（IFN-γ）、インターロイキン2および3（IL-2、IL-3）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの炎症性サイトカインの産生を阻害する。ある種のガン、例えば腎臓ガンの細胞は、PBMC（末梢血単核球）による免疫抑制メディエーターPGE-2の大量分泌を刺激することもできるため、腫瘍によってサイトカイン産生プロフィールが変化し、Th2リンパ球による反応を好むようになる [29] 。 PGE-2は、免疫反応の刺激に関連する機能を果たすTh1細胞によるインターロイキン-2（IL-2）の分泌を阻害し、免疫機能を調節する。このメカニズムは、患者における免疫機能不全の一因である可能性が高く、がん細胞が免疫反応の開始を回避することで、腫瘍が体内で「気づかれずに」成長・進展することを可能にしている。変異細胞が出現した場合、亜鉛イオンはどの程度、適切な免疫機能に影響を及ぼすのだろうか？
まず、免疫反応の個々の要素について簡単に説明する。免疫系には、胸腺（Tリンパ球の発生と選択）と骨髄（Bリンパ球の成熟）がある［31］。これらの臓器では、負の淘汰の結果、T細胞とB細胞の90％が分化中に死滅し、残りの10％が免疫担当リンパ球となる。さらに免疫系には、脾臓（血液中の抗原を認識）、リンパ節（リンパ液中の抗原を認識）、粘膜に付随する様々なリンパ組織がある、粘膜関連リンパ組織（MALT）、皮膚関連リンパ組織（SALT）、腸関連リンパ組織（GALT）、鼻関連リンパ組織（NALT）、気管支関連リンパ組織（BALT）などである[32,33]。
免疫系の主な機能は、癌や自己免疫疾患の発症につながる変異、損傷、古くなった細胞を監視することである。身体には、がん細胞を効果的に破壊するための強力な武器があり、主にナチュラルキラー細胞（NK）、Tcリンパ球（細胞傷害性リンパ球）、マクロファージ、顆粒球、免疫担当細胞から分泌されるサイトカイン、抗体で構成されている。これらの要素は免疫応答に含まれる。この反応には、非特異的反応と特異的反応の2つの主なメカニズムがある。マクロファージ、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球）、ナチュラルキラー（NK）細胞、樹状細胞、補体系（これらは特異的免疫と非特異的免疫のメカニズムで機能する）などが活性化される。特異的反応にはBリンパ球とTリンパ球が関与し、その活性は特定の微生物種に特異的な抗原に向けられている。これには以下のようなものがある： Bリンパ球は、特異的抗体、すなわち免疫グロブリンA（IgA）、免疫グロブリンG（IgG）、免疫グロブリンM（IgM）および免疫グロブリンD（IgD）を産生する。 Bリンパ球は遊離抗原と結合し、免疫グロブリンを合成する形質細胞に分化し、Tリンパ球に抗原を提示し、抗体産生においてTヘルパー（Th）リンパ球の助けを得る。抗体が抗原に結合することは、抗原の破壊を意味する[31,35]。 Tヘルパー（Th）リンパ球は、Bリンパ球の活性化、増殖、分化を促進し、細胞傷害性Tリンパ球（Tc）の前駆体であり、マクロファージを刺激し、サイトカインを分泌する [31]。このグループには、抗炎症性で抗がん抵抗性を示すTh17細胞も含まれる [31,36]。 Tcリンパ球は、細胞内病原体に感染した細胞に対して直接的な細胞傷害作用を発揮する。 Tcリンパ球は、潜在的にがん化した細胞を識別し、殺傷する。これにはTyδ細胞（Tyδリンパ球）も含まれ、がん細胞に対して細胞傷害作用を示す [31,37] 。 Tレギュラトリー（Treg）細胞は、サイトカインを分泌して免疫細胞を抑制する。特に、iTRという記号で示されるリンパ球は、がんに活性を示す[31,37,38]。 ILC-内臓リンパ球-は、新しく報告された免疫細胞ファミリーで、微生物による感染時だけでなく、リンパ組織の形成、傷害による損傷後の組織リモデリング、組織間質細胞の恒常性維持においても重要な自然免疫の一部である [39]。ファミリーILC細胞は、NK細胞とリンパ組織誘導T細胞（LTi）、ILC 22、ILC 17、ILC 2を形成する。 ILC細胞の第5の集団には、ナチュラルヘルパー2型T細胞（nTh2）、自然免疫2型ヘルパー細胞（Ih2）、多能性前駆2型細胞（MPPtype2）、およびヌクレオサイトが含まれる [39,40]。
免疫系は亜鉛レベルの変化に特に敏感で、実際、あらゆる反応が何らかの形で直接または間接的に亜鉛に関係しているようである。サイトカイン、フリーラジカル、酵素、細胞膜を損傷する物質が環境中に分泌されると、細胞毒性作用が生じることが知られている。リンパ球が産生するサイトカインは、抗がん免疫において重要な役割を果たしている [41]。サイトカインはカスケードで合成され放出される。誘導刺激がいくつかのサイトカインの放出を誘発し、他の細胞で受容体の発現とさらなるサイトカインの合成を誘導し、その結果、元の刺激に対する様々な細胞型の協調的な反応が起こる。これらのサイトカインには、前述のインターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNFαとβ）、成長因子（GM-CSF）などが含まれる[34,35,42]。体内の亜鉛レベルの変化は、このような刺激として作用し、特異的免疫と非特異的免疫の両方に様々な形で干渉する可能性がある。試験管内で亜鉛が欠乏すると、顆粒球の動員、活性酸素種（ROS）の発生、走化性、貪食が障害される［43,44］。貪食後、病原体は活性型NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）によって破壊されるが、これも亜鉛に依存している（亜鉛の欠乏と過剰の両方で阻害される）［45,46］。単球が上皮細胞に接着する過程も亜鉛に依存している [47]。 500μmol/Lの濃度で、亜鉛は白血球の走化性活性を直接誘導する [38,48]。生体内では、血清中の亜鉛濃度が低いと、顆粒球やNK細胞の数が減少し、マクロファージの貪食能が低下する [49] 。亜鉛欠乏は、炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αの産生を増加させる [50]。この元素はまた、p58 NKレセプターによる標的細胞上のMCH-1（Tリンパ球への抗原提示を担う一連のタンパク質）の認識にも必須であり、そのため亜鉛欠乏ではNK細胞の細胞傷害性が阻害される [37,38,51]。
しかし、亜鉛はThリンパ球を通じて免疫系に最も強い影響を及ぼす。 Thリンパ球にはTh1とTh2細胞がある。細胞内の亜鉛含有量が減少すると、Th1とTh2のバランスがTh2の方に乱れる。 Th1リンパ球とTh2リンパ球は異なる機能（細胞内病原体に対する免疫と細胞外病原体に対する免疫）を発揮するため、適切な免疫反応を行うためには正しいバランスが保たれていなければならない［42,52］。亜鉛の補給はこのアンバランスを解消し、PBMC（末梢血単核球）から放出されるIFN-γを有意に増加させる。 IFN-γは抗ウイルス作用、免疫調節作用、抗がん作用を持つ。 Th1プロファイルサイトカイン、すなわちIL-2、IL-12、IL-18、IFN-γ、およびTNF-αは、抗腫瘍防御において最も重要な役割を果たす。 IL-12の最もよく知られた作用としては、NK細胞活性の増強、未分化CD4 T細胞のTh1への分化誘導によるTh1/Th2バランスのTh1クローンへの有利なシフト、Th1とNK細胞によるIFN-γ分泌の誘導などがある[25,54]。インターフェロン産生の増加は、Th2表現型を持つ細胞の活性に悪影響を及ぼし、サイトカインの放出量を減少させる。
Th2リンパ球はTh1細胞とともに抗がん防御に働き、IL-4、IL-5、IL-6を通じてBリンパ球による抗体合成をサポートする。 Th1とTc細胞はIFN-γを通してマクロファージを活性化し、IL-2を通してNK細胞を活性化する。さらに、Th1細胞は腫瘍細胞を直接殺し（TNF-β）、その増殖を抑制する（インターフェロン、TNF-β） [55] 。
前述したように、亜鉛はTリンパ球を通じて免疫系に最も強い影響を及ぼす。 T細胞の成熟は胸腺で行われ、胸腺内皮細胞から分泌されるペプチドホルモンであるチミュリンに依存している。さらに、亜鉛は胸腺の形態的・生理的完全性を整える。胸腺細胞から分泌される活性型チムリン（ZnFTS）の形成において、亜鉛は補酵素として働く [56]。チミュリンは胸腺の成熟T細胞の分化と末梢血中の成熟T細胞の機能を制御している。亜鉛の欠乏は、胸腺の萎縮とそれに伴うリンパ球の発達の阻害の原因でもある。血清亜鉛濃度のわずかな変化は、T細胞のレベルを低下させる [12,57,58]。さらに、チミュリンはIL-2レセプターの発現を誘導し、PBMCによるサイトカイン産生を調節し、IL-2と協力してCD8細胞の増殖を誘導する [59]。
そのため、亜鉛が欠乏すると、胸腺と骨髄の両方でTリンパ球とBリンパ球の数が減少し、感染症にかかりやすくなり、身体の防御機能が低下する [56,60,61]。早くも1979年には、亜鉛欠乏マウスでT細胞産生が著しく阻害されることが示され、亜鉛を補充すると回復した [61]。亜鉛は白血球の内皮への接着を増加させ、亜鉛イオンのキレート化は白血球の活性化を著しく低下させる [60]。亜鉛はT細胞の細胞溶解活性も刺激する。 T細胞の基本的な仕事は、病原体やがん細胞を探して体内を移動し、健康な細胞を傷つけることなくそれらを排除することである。細胞傷害性リンパ球は、TCR（T細胞上の抗原認識レセプター）が主要組織適合複合体（MHC）分子の助けを借りて標的細胞から提示された特異的オリゴペプチドと相互作用することにより、がん細胞を認識する。一方、NK細胞による認識はMHC結合レセプターによって媒介されるが、NK細胞はIgGのFcフラグメントのレセプター（FcガンマRIII；CD16）を介してがん細胞を認識する [62] 。ひとつは細胞溶解顆粒の内容物の放出に関連するもので、もうひとつはTNFスーパーファミリーの分子に対する特異的受容体の活性化に関連するものである。分泌された細胞溶解顆粒（Tリンパ球の影響）は、攻撃された細胞の膜にチャネルを作り、そこからナトリウムイオン（Na+）が侵入し、アポトーシス（自然死）のプロセスを引き起こす [62,63] 。細胞溶解顆粒が関与する標的細胞の殺傷は、他のメカニズムに基づく細胞傷害性T細胞応答よりも重要であると考えられている [62,64]。 Bリンパ球は亜鉛欠乏の影響を受けにくいが、その数を減らす可能性があり、これはおそらくアポトーシスの誘導によるものであろう [62,64]。
多くの研究が、Zn2+イオンの血清濃度と特定のサイトカインの濃度を関連付けている。しかし、亜鉛の補給がIL-6、IL-1β、TNF-αの分泌を増加させることを示した研究もあれば、この関係を確認しなかったり、逆相関を見出した研究さえある[33,64,65]。炎症性サイトカインは、免疫細胞に作用することで、身体を脅かす細胞のアポトーシス誘導のメカニズムに関与している。末梢血単核球のアポトーシス誘導は、薬理学的濃度の亜鉛、すなわち通常の食物摂取では達成できないレベルの亜鉛でのみ起こることは注目に値する[33,64]。 Tリンパ球、Bリンパ球、単球に対する亜鉛イオンの影響に関する研究で、Driessenら [63]は、ZnSO4とのインキュベーション後に特定のサイトカインの血清濃度が上昇することを観察した。刺激は腫瘍壊死因子（TNF-α）の場合に最も速く、その最大濃度はわずか16時間後に観察された [63]。 24時間後には、インターロイキン-1β（IL-1β）とインターロイキン-6（IL-6）が最大濃度に達した。これらのサイトカインはすべて単球によって産生されるため、著者らは、このタイプの白血球が亜鉛イオンによって最も強く刺激されると結論づけた。 T細胞によって産生されるインターフェロンγ（IFN-γ）が血清中の最大濃度に達するのはずっと遅く、6日目であった。この結果は、亜鉛イオンの場合のTリンパ球の産生増加は二次的反応（サイトカインカスケードの影響）であり、その刺激に関与するのは単球によって産生されるインターロイキン-1β（IL-1β）であることを示唆している[63,66]。
亜鉛欠乏症の小児に20mg/日の亜鉛を5週間補給したところ、CD4+細胞とCD8+細胞の割合が増加し、高齢者では48日間の補給でThリンパ球が増加した [67]。
他の研究 [68]では、亜鉛の補給（5mg/kg）を4週間行ったところ、NK細胞の数が有意に増加したことが示されている。 NK細胞は標的細胞を直接殺すだけでなく、免疫反応を刺激するシグナルを送るという重要な役割を担っている［68］。このように、NK細胞はがんを予防する過程に関与しており、その活性化には亜鉛が必要である[34,67]。
抗がん活性は、特にTh17ヘルパー細胞 [69]、NKシンボルを持つ細胞傷害性リンパ球（Tc） [68]、Treg制御性リンパ球（iTr） [70]の場合に証明されている。 Th17細胞がどのような手段で免疫反応を調節しているのかは、まだ解明されていない。これまでのところ、Th17リンパ球が腫瘍細胞やTリンパ球の細胞傷害性に直接影響することは証明されていない。したがって、Th17リンパ球は樹状細胞上の共刺激分子とMHCクラスII分子の発現を増加させ（それによって成熟を促進する）、細胞傷害性Tリンパ球とNK細胞を腫瘍環境に引き寄せ、CXCL9やCXCL10などのケモカインの産生を誘導することによって、間接的に抗がん反応に影響を及ぼすと考えられている [69] 。 IL-17は、多方向性サイトカインとして、炎症および血管新生促進活性を通じてがん細胞の増殖を促進することが示されているため、腫瘍増殖も刺激する可能性がある。 ZnはTh17を介する自己免疫疾患を抑制することが示されており、シグナル伝達物質および転写活性化因子3（STAT3）の活性化を阻害することによって、その発症を部分的に抑制する。関節炎を誘発するためにII型コラーゲンを注射したマウスにおいて、Znを投与するとTh17細胞の発生が抑制された。試験管内でのIL-6のSTAT3による活性化とTh17細胞の発生は、Znによって抑制された。重要なことは、Znの結合によってSTAT3のα-ヘリカル二次構造が変化し、STAT3とJAK2（ヤヌスキナーゼ-2）キナーゼおよびIL-6シグナル伝達物質gp130のSTAT3結合モチーフを含むリン酸化ペプチドとの結合が阻害されたことである。最終的な結論は、ZnはSTAT3の活性化を抑制するというもので、これはTh17の発生における重要なステップである。同時に、Th17リンパ球の抗がん作用を支持する多くのデータもある。 Th17リンパ球の抗癌作用は、癌の進行度（初期と末期では役割が異なる）、癌の起源、炎症過程や血管新生が癌の発症に果たす役割に大きく依存しているようである。 Th17リンパ球による腫瘍細胞増殖の抑制は免疫原性の腫瘍でのみ証明されていることから、腫瘍の免疫原性も重要である [72] 。
亜鉛はBリンパ球の発達にはTリンパ球ほど重要ではない。体内の亜鉛濃度が低いと、B細胞とその前駆細胞の総数が減少し、抗体産生も低下する。しかし、成熟期のB細胞の変化は軽微である。 B細胞数の変化は、おそらくアポトーシスの誘導によるものであろう [70]。亜鉛欠乏に反応して分泌されるグルココルチコイドは、骨基質や胸腺の未熟なBおよびTリンパ球のアポトーシスを増加させる。
ヒトの免疫細胞に対する亜鉛のポジティブな効果に加え、好ましくない現象も観察されている：状況によっては、Zn2+イオンは病原体の増殖を促進する [74]。亜鉛の過剰摂取も、免疫抑制作用により危険である。高用量では、リンパ球機能とIFN-γ産生を阻害することにより、免疫抑制効果を発揮する可能性がある [56,59,75]。このような亜鉛の免疫抑制作用は、関節リウマチや移植片対宿主病のような、リンパ球機能の選択的抑制が有益な自己免疫疾患において、新たな治療効果をもたらす可能性がある [76,77]。図1は、亜鉛濃度と免疫細胞機能の相関を示したものである[78]。
特定の条件下では、抗がん剤治療中の亜鉛摂取が有害となる可能性があることは注目に値する。使用される化学療法剤は、サプリメントとして摂取される元素と相互作用する可能性があるため、患者が摂取するすべての製剤を常に考慮すべきである [77] 。
まとめると、亜鉛が欠乏すると、単球の内皮への接着、顆粒球の走化性、マクロファージの貪食、T細胞やマクロファージから分泌されるサイトカインの活性、NK活性、T細胞の分化、特定のインターロイキンや抗体の放出が低下することが多くの研究で示されている。これらが免疫系による抗癌活性の主なメカニズムである。

ヒト腸内マイクロバイオームと免疫システム

ヒトの腸内細菌叢が免疫系の機能に大きく影響していることは注目に値する。常在細菌のコロニー形成は、ナイーブリンパ球（Tn）から制御性リンパ球（Treg）への分化、IL-10の産生、免疫寛容の発達、サイトカインバランスの維持、食物不耐性をもたらす。ディスバイオーシスの状態は、まず特定の胃腸障害、肥満、糖尿病、アレルギー、うつ病、自閉症の誘発と関連している [79,80] 。また、多くの研究が、常在細菌叢と癌との間に相関関係があることを証明している [81,82,83,84,85,86,87,88,89,90]。腸内細菌叢が腸内とその周辺での免疫反応を形成する方法は、まだ完全には分かっていない。免疫調節特性とその比率が異なる特定の微生物群のみが、免疫反応の制御システムに関与しているようである。これまでに行われた調査では、特にTh1/Th17/Th2およびTh1/Th17/Tregの比率の調節を介して、腸内の免疫調節に関与する細菌がいくつか同定されている[91,92]。
腸内細菌叢が免疫チェックポイント阻害に非常に大きな影響を及ぼすことは、最近複数の論文で強調されている［87,88,90,93］。
前述したように、特異的免疫には、外来抗原を専門的に識別し、危険なもの、すなわち外部病原体や、がん細胞のような構造や機能が異常な自己細胞に対する反応を担う細胞とその受容体が関与している。外来抗原の識別は、主要組織適合複合体（MHC）分子と複合化した抗原の断片が、T細胞受容体（TCR）として知られるTリンパ球の特異的抗原受容体に提示される結果として起こる。その上、特異的な免疫反応を厳密に制御するために、T細胞レセプターは、「免疫チェックポイント」として知られる特殊なレセプターとそのリガンドによって提供される一連の共刺激または抑制シグナルを受け取る [92,94,95]。これにより、健康な細胞内に存在する自己抗原に対する反応を回避することができる。免疫チェックポイントのおかげで、免疫系は病原体の排除と自己抗原に対する寛容の維持を同時に行い、バランスを保っている。病原体に対する強すぎる免疫反応や自己抗原の変化は、細胞障害を引き起こし、自己免疫疾患の原因となる。
T細胞レセプターは、がん細胞表面に存在する変化した抗原（ネオ抗原と呼ばれる）を認識し、がん細胞にダメージを与え、腫瘍の成長を抑制する。 Tリンパ球に関連する免疫応答は患者の生存に影響し、免疫療法に対する反応性の予後因子となりうることが証明されている [94] 。
しかし、ある瞬間に、T細胞リンパ球を含む免疫系細胞の「疲弊」が起こることがある。このような場合、まず第一に、"疲弊 "したTリンパ球は増殖能とサイトカイン産生能の低下を示し、第二に、免疫チェックポイントとして知られる免疫反応を阻害するレセプターの発現が増加するようである。これらのレセプターは、がん細胞や腫瘍微小環境の他の細胞の表面に存在する対応するリガンドと結合している。これらのチェックポイントを利用して、腫瘍細胞は抗癌Tリンパ球をブロックすることができ、その結果、癌細胞は免疫系の監視から逃れることができる。
亜鉛は、免疫系の様々なメカニズム、ひいては免疫反応に強力な影響を与え、また、攻撃してくる病原体や微生物に対する上皮の透過性に影響を与えたり、消化管粘膜の炎症を抑えたりすることによって、消化管マイクロバイオームに強い影響を与えることができるようである[96,97]。バングラデシュのような発展途上国では、亜鉛は下痢を克服するための安価で手ごろな戦略である [98,99,100]。
しかし、内的要因にも外的要因にも異なる反応を示す、まったく独自のマイクロバイオームを各人が持っていることは強調しておく価値がある。過剰な亜鉛補給はマイクロバイオームの構造に悪影響を及ぼし、例えばクロストリジウム・ディフィシルのような感染症のリスクを高める可能性がある [101]。これらの細菌は病気の症状を悪化させ、過剰量の亜鉛を補給したマウスでは死亡率も高くなった。これはおそらく、毒素の活性が高まり、宿主の免疫反応が変化したためであろう [101]。

3. 亜鉛と核内転写因子NfκB (Nf-κB)

腫瘍の発生、促進、進行には、核因子E2関連因子2（Nrf2）（誘導）、NF-κB（阻害）、活性化因子タンパク質-1（AP-1）（阻害）などの転写因子が関与する様々なシグナル伝達経路が関与している。多くの化学予防剤は、これらの作用を誘導または阻害することができる。亜鉛は、細胞核の構造を安定化させ、NF-κBを含む様々な転写因子を制御することにより、細胞核レベルでの遺伝子発現に影響を与える。
活性型のNF-κBは、血管新生、転移、細胞増殖 [36,78,102,103]、ある種の化学治療薬に対する抵抗性 [24,42,78]、腫瘍細胞のアポトーシスを阻害する能力に関連する約200の遺伝子の発現を誘導し、また腫瘍形成を促進する [78,104,105] 。いくつかのタイプの癌、例えば慢性リンパ性白血病、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌 [24,42]では、NF-κBの恒常的な構成的活性が観察されている [106]。この因子は不活性複合体として細胞質に存在し、IκB（α、β、γ、c）として知られる阻害タンパク質と非共有結合している [78] 。その阻害サブユニットIκBは、NF-κBの細胞核への移行を阻止する。シグナルカスケードは、グラム陰性細菌、ウイルス、炎症性サイトカインのエンベロープに含まれるリポ糖（LPS）によって古典的なルートで活性化される。その後、IκBサブユニットはIκBキナーゼ（IKK）キナーゼによってリン酸化され、続いてSkp1p-cullin-F-boxタンパク質（SCF）ユビキチンリガーゼ複合体によって認識され、IκBの急速なユビキチン化に続いて26Sプロテアソームによる分解とNF-κB二量体の放出が起こる。活性型遊離型は、p50/ReIAタンパク質（p50/p65）との二量体の形で存在することが最も多く、露出したNLS（核局在化シグナル）配列とともに細胞核に移動する、そこでDNAの特定部位に結合し、標的遺伝子、特にマクロファージによって産生される炎症性サイトカインIL-1βとTNF-α、インターロイキン（IL）、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）、または接着因子の発現を誘導する[78,104,105]。
従って、NF-κBは炎症反応を促進する役割を持つと考えられている。多くの慢性炎症性疾患では、NF-κBは恒常的に活性化され、病原性のプロセスを支えている。しかしながら、DNA制御配列を認識し結合する転写因子によって制御される遺伝子発現は、様々な生物学的に活性な化合物によって修飾される可能性がある。 Riehemannらによる研究では、NF-κB転写因子によって制御されるサイトカインの合成を阻害することが実証された [107]。このことは、NF-κBに作用することで、遺伝子発現レベルでの早期治療介入の機会を生み出す。 NF-κBを阻害する重要な方法の一つは、その活性化、すなわち細胞核への移行を阻止することである。その結果、NF-κBはそれが制御している炎症性遺伝子にアクセスできなくなり、炎症反応を防ぐことができる。
NF-κBの活性化を阻害する戦略はいくつかある：抗酸化化合物（グルタチオンやビタミンCなど）による細胞内の酸化還元状態への影響 [108] [109] ；DNA鎖のNF-κB部位に結合する競合阻害剤、例えば、元素（亜鉛、クロム、カドミウム、金など）やIL-4インターロイキン、血管内皮増殖因子（VFD）などのペプチドの使用、元素（亜鉛、クロム、カドミウム、または金）、または転写因子デコイ（TFD）、IL-4インターロイキン、または血管内皮増殖因子（VEGF）などのペプチドの使用 [109]、またはNF-κB-IκB複合体の分解に必要な26Sプロテアソームの阻害剤（シクロスポリンA、ラクタシスチン、プロテアソーム阻害剤PS-341など）の使用 [108,109,110]。最後のケースは、遺伝的に不安定ながん細胞が異常なタンパク質を大量に合成するという事実を利用したものである。プロテアソームを阻害することによってそのようなタンパク質の分解を阻止すると、小胞体の内腔に蓄積し、カスパーゼの活性化と細胞死を引き起こす。したがって、プロテアソーム活性を阻害する化合物は、現在がん治療に用いられている[111]。 NF-κB活性を阻害する他の方法としては、NF-κB（IkB）阻害タンパク質ファミリーに属するIkBcxのリン酸化阻害剤の使用がある（例えば、プロスタグランジンA1や一酸化窒素など）[109,110,111,112]、活性二量体の核への輸送を阻害する化合物の使用[109]、リン酸化やユビキチン化に特異的な部位に変異を持つ改変型抑制タンパク質をコードする遺伝子を細胞に導入する方法[109,113]などがある；そして最後に、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC3）をコードする遺伝子の導入である。HDAC3はp50/RelAタンパク質と直接相互作用し、新たに合成されたタンパク質IicBaのp65/p50二量体への効果的な結合と、核からのNF-kB複合体の排出を可能にする[109,114]。
NF-κB転写因子に対する亜鉛の効果の場合、科学文献には、様々な間接的メカニズムで、阻害と誘導の両方が報告されている。 Haaseらによるin vitroの研究 [38,115]では、NF-κBシグナル伝達経路を誘導するリポ多糖（LPS）の活性化には亜鉛が必要であり、亜鉛キレート剤TPEN（N,N,N0,N0-テトラキス-（2-ピリジルメチル）エチレンジアミン）を使用すると、NF-κB経路の誘導が停止することがわかった [67]。一方、亜鉛は多くのメカニズムを通してNF-kBシグナル伝達経路を負に制御することが強調されている [116]。
亜鉛イオンの存在に関連したいくつかのNF-κB阻害メカニズムが報告されている：

3.1. 亜鉛と環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDEs)

亜鉛は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）の可逆的阻害剤として作用することにより、NF-κBの活性を調節する［117］。これは、PDEが環状ヌクレオチドの3'-ホスホジエステル結合の加水分解を触媒し、ヌクレオシド-5'-リン酸の形成をもたらすためである [118,119]。細胞内のcAMP（アデノシン3'，5'-環状一リン酸）とcGMP（環状グアノシン一リン酸）の濃度が上昇すると、プロテインキナーゼA（PKA）が交差活性化され、プロテインキナーゼRaf-1（RAF原遺伝子セリン／スレオニンプロテインキナーゼ）のリン酸化が阻害される［120］。 Rafタンパク質のCR2ドメインのリン酸化残基Ser259は、おそらくこのタンパク質の活性抑制因子として働き、フィードバック機構を介してCR3ドメインのキナーゼに対する親和性を低下させるコンフォメーション変化を引き起こし、MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路のリン酸化カスケードを阻害する [121,122,123]。
したがって、サイクリックAMPは、NF-κB転写因子などによる炎症性サイトカインの発現を抑制する可能性がある[124]。 PDE活性の阻害と、健康なボランティアの血液から得た単核球のLPS刺激後のTNF-α産生の抑制との間に相関関係を示す報告がある。この研究では、PDE阻害剤、3,7-ジメチルキサンチン誘導体、および選択された3-メチルキサンチン誘導体の存在下で、PDEの阻害とTNF-αの阻害に関する半値最大阻害濃度（IC50）の間に直線関係が示された[125]。亜鉛はまた、ヒト単球におけるLPS誘発性のIκBインヒビターキナーゼβ（IKKb）とNF-κBの活性化、およびそれに続くTNF-α産生を抑制することが示されている[105,126,127]。
cAMP依存性プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達経路は、多くの病態生理学的状態において主要な役割を果たすことが知られており、核内因子NF-κBに対するcAMP/PKAの影響に関しては相反する証拠があるが、ほとんどの研究は、細胞内cAMPの増加および/またはPKAの活性化がNF-κB転写活性を負に調節することを確認している。さらに、NF-κBの転写活性に対するcAMP/PKA経路の阻害作用は、直接的または間接的に、p65のC末端転写活性化ドメインの修飾として現れる [128]。
同様に、亜鉛はプロテインキナーゼC（PKC）に見られるジンクフィンガー様モチーフに結合し、PMA（ホルボール12-ミリスチン酸13-アセテート）が仲介するPKCの膜へのトランスロケーションを阻害することができる。これが肥満細胞で起こると、NF-κB活性が間接的に阻害される [129]。

3.2. 亜鉛と亜鉛トランスポーター

細胞内の亜鉛ホメオスタシスは、ZIP（亜鉛-鉄パーミアーゼ）およびZnT（亜鉛トランスポーター）タンパク質ファミリーとメタロチオネインによって維持されている。 ZIPファミリータンパク質は、細胞外あるいは細胞内小胞から細胞質への亜鉛イオンの流入に関与し、ZNTタンパク質は逆方向に亜鉛を輸送する。亜鉛はそのトランスポーターであるZIP8を介してNF-κBに影響を与えることができる[130,131]。亜鉛トランスポーターZIP8（SLC39A8）は、NF-κBの転写標的であり、サイトカイン、細菌、感染に対する重要な応答である。 ZIP8は細胞外環境からの亜鉛の取り込みや細胞間小器官からの亜鉛の放出を増加させ、それによって細胞質内の亜鉛含量を増加させる。増加した亜鉛レベルはNF-κBの阻害（MAPKカスケードの活性化とNF-κB-IKK複合体のブロック）を誘導する。したがって、ZIP8は、感染に応答して、亜鉛を介したIKKの阻害を介して作用する、NF-κBの負のフィードバックシステムの制御因子である［130,131］。 ZIPファミリーの亜鉛トランスポーターは、一見同じような機能を果たしているように見えるが、これまでの研究において、いくつかの癌の進行に対して様々な効果を示していることは注目に値する。例えば、膜トランスポーターZIP10は乳がん細胞のリンパ節への転移を促進する。亜鉛キレート化合物を用いると、浸潤性MDA-MB-231系統の乳がん細胞の遊走が阻害されることが示されている [132]。銅や鉄をキレート化しても同様の結果は得られなかった。しかしながら、乳がん細胞の遊走に必要なのは、細胞質内の遊離Znイオンではなく、ZIP10によって輸送されるZnだけであることが判明した [132]。一方、ZIP7発現の増加は、乳がん細胞のがん治療に対する抵抗性、および増殖と浸潤性の増加と関連している [133]。一方、別の亜鉛輸送タンパク質であるZIP6レベルの増加は、乳がん患者の予後改善と生存期間の延長と関連している [134]。

3.3. 亜鉛とタンパク質A20の発現

NF-κBの阻害因子の一つはタンパク質A-20であり、その発現は亜鉛によって誘導される。亜鉛はこのタンパク質の構造の一部であり（ジンクフィンガードメインとして）、その発現を誘導する[135]。タンパク質A20は790アミノ酸からなる。 C末端ドメインはジンクフィンガー構造を持ち、N末端ドメインはシステインプロテアーゼスーパーファミリーの特徴である[136]。 N末端ドメインは脱ユビキチン化酵素モチーフ（DUB）を含むが [137]、A20は一般的にDUBに関連する機能を実行しない [138]。主な作用機構は、7本のジンクフィンガーからなるC末端ドメインに基づいている。 4番目のジンクフィンガーはユビキチンリガーゼ活性を調節し、C末端の残りの部分はリソソームとの統合とシグナル伝達分子の分解を担っている [135,139]。プロテインA20は、多くのタンパク質を分解するか、それらと結合することで不活性化し、NF-κB経路の活性化を防ぐ。トール様受容体（TLR）と腫瘍壊死因子受容体（TNFR）の経路によって開始される経路（炎症性サイトカインの誘導）では、ジンクフィンガータンパク質A20がNF-κB活性化の主な負の制御因子である [140]。 TLR2およびTLR4受容体経路を介したNF-κBへの作用は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ1（IRAK-1）と相互作用するTNF-受容体関連因子6（TRAF6）の阻害に基づいており、TGFβ活性化キナーゼ複合体（TAK1）／TAK-1結合タンパク質1（TAB）を刺激し、続いてIκB阻害キナーゼIKKαおよびIKKβを活性化する［23,141］。 IκBがリン酸化されないことで、遊離したNF-κBが細胞核に侵入し、炎症性遺伝子を活性化することはない。マウスを用いたin vitro研究では、LPSによるこの転写因子の刺激中、A20/TRAF6機構がNF-κBの活性化を防ぐことが実証されている [141]。 A20によるNF-κB活性化の阻止は、TNF-α依存的な方法でも起こる。 TNF-αがその受容体に結合すると、TNFRのDDドメインがリクルートされ、RIP（受容体相互作用タンパク質）またはTRAF2（TNF-受容体関連因子2）と相互作用する［142］。 TNFRシグナル伝達中、A20は受容体相互作用タンパク質1（RIP1）を脱ユビキチン化することができ、NF-κB必須モジュレーターIKKγとの相互作用を妨げる。その後のIκB阻害剤の分解に伴うIKKキナーゼの活性化はない。 NF-κBは細胞質にとどまる。

さらに、亜鉛の補給は、A20に対するmRNAおよびDNA特異的結合のアップレギュレーションを通じてIL-1およびTNFの遺伝子発現を減少させることにより炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、その後NF-κBの活性化を阻害することが示されている［143］。

3.4. 亜鉛とペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPAR-α)

さらに亜鉛は、脂質の異化と細胞内代謝を担うペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPAR-α）の発現を増加させることで、DNA結合レベルでのNF-κB活性化を阻害する [144]。この受容体の活性化は、ペルオキシソームとミトコンドリアの両方で起こる脂肪酸のβ酸化、ミクロソームのω酸化、ケトン体の合成、脂肪酸の輸送と変換に関与する主要な酵素の転写を誘導する [144]。 PPAR-αの増加は、炎症性サイトカインと接着分子のダウンレギュレーションにつながる。

4. 亜鉛と抗酸化プロセス

NF-κB転写因子の活性に対する亜鉛の効果に大きく関連している一方で、亜鉛が腫瘍の成長を潜在的に阻害するもう一つのメカニズムは、主にその抗酸化特性に関連している。細胞内の酸化還元電位制御システムは、細胞のホメオスタシスの維持を確実にする不可欠な要素であり、細胞の多くの代謝機能の調節因子でもある [145] 。恒常性維持の条件下では、活性酸素種（ROS）は、多くの細胞プロセスのメディエーターおよびレギュレーターの役割を果たす [146]。生理的濃度では、活性酸素は分化とアポトーシス、NOの合成、放出、不活性化、細胞へのグルコース輸送を誘導し、また細胞内、細胞へのシグナル伝達を調節する [147]。さらに、毛細血管壁の透過性を変化させることにより、炎症反応の正しい経過を調節する。毒性作用を持つ過剰濃度の活性酸素からの保護は、抗酸化システムによって行われる。このシステムの中心的な役割を担っているのはミトコンドリアであり、ミトコンドリアは活性酸素種の主要な産生源であるだけでなく、広範な抗酸化システムも有している [148] 。抗酸化系は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD 1、SOD 2）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）、グルタチオンレダクターゼ（GR）、ペルオキシレドキシン（PRX）などの酵素タンパク質、グルタチオン（GSH）、チオレドキシン（Trx）などの非酵素タンパク質、ビタミンCやビタミンE、金属イオンなどから構成されている [149,150,151]。活性酸素の増加または長期にわたる過剰は、脂質、DNA、タンパク質の構造を恒常的に変化させることにより、多くの生物学的機能を障害し、細胞代謝の異常を引き起こす [152]。興味深いことに、組織培養において、亜鉛は過酸化水素の細胞毒性と遺伝毒性から健康な細胞を保護するが、腫瘍組織ではH2O2の毒性を強めることが示されている [153]。

4.1. 亜鉛と抗酸化酵素

亜鉛は、主にスーパーオキシドジスムターゼ（SOD 1、SOD3）の構成成分として強力な抗酸化活性を持ち、スーパーオキシドアニオンラジカルから過酸化水素への脱離を触媒し、他の有毒なフリーラジカルやその誘導体、例えばヒドロキシルラジカルやペルオキシナイトライトラジカルの発生を防ぐ [154,155]。体内の細胞におけるSODの機能を考えると、SODは癌の病態において重要な役割を果たしていると思われる [156,157]。 SODは、細胞質に存在する銅、亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（CuZnSOD）、ミトコンドリアに存在するマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD）、細胞外腔や体液に存在する細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（EC-SOD）の3つのアイソザイムの形で体内に存在する [155]。亜鉛イオンは銅とともにSOD1と3の補欠基を構成し、化学的または物理的変性に対する抵抗性と酵素の三次構造の安定化をもたらす [158,159]。金属原子はヒスチジン残基によってアポ酵素と複合体化している。 SOD1活性はスーパーオキシドジスムターゼの全活性の50％～80％を占める [160]。酸化ストレスを引き起こす酵素活性の低下は、神経細胞の死や腫瘍の進行につながる [161] 。

CuZnSODとMnSODは腫瘍の形成と発生に影響を及ぼすことが示されている [156,157]。 SODファミリー酵素の増加は、酸化ストレス、TNF-α、IL-1、脂肪糖などの因子によって誘導される。細胞質ジスムターゼ（CuZnSOD）遺伝子の発現は、サイトカインによって制御されるのではなく、一酸化窒素によって制御される [162] 。一酸化窒素によるCuZnSOD遺伝子の発現誘導は、ヒトのケラチノサイト、そしておそらく他の細胞の増殖も制御している。 CuZnSOD遺伝子に変異が生じ、その発現が減少すると、一酸化窒素に対する応答が不適切になり、細胞増殖の制御が失われ、腫瘍性転換につながる可能性がある。酸化ストレスを誘発する因子に応答したがん細胞におけるSOD遺伝子発現の誘導は非常に多様であり、主にがんの病期に依存するようである [163,164] 。原発性腫瘍は通常、健康な組織と比較してCuZnSODの活性が低く、発現レベルも低い。がんが原発性腫瘍から転移性腫瘍に進展するにつれて、CuZnSODの活性と発現は増加する可能性がある。しかしながら、個々のSODアイソザイム（CuZnSODとMnSOD）の腫瘍性変化の進展への寄与は様々であることに注意すべきである [164,165] 。

スーパーオキシドジスムターゼの欠乏と重篤な疾患の発症との関連から、これらの酵素に対する関心が高まっている。様々な安定性と活性を持つ遷移金属イオンを含むスーパーオキシドジスムターゼ模倣物質を、生体の病理学的過程におけるフリーラジカルや活性酸素種との戦いに用いる試みがなされてきた [166,167]。一方、すでに形成されたがん細胞は大量の活性酸素を産生するため、その生存は抗酸化酵素の活性に依存している。したがって、抗酸化酵素活性の抑制は、正常細胞よりも大きな酸化的損傷をもたらし、アポトーシスを誘導する可能性があると仮定されてきた。この仮説は、白血病や卵巣がん患者のがん細胞が、正常細胞よりも2-メトキシエストラジオール（2-ME）によるSOD活性阻害に対して感受性が高いという研究結果からも支持されている。 2-MEの作用機序は、大量のスーパーオキシドアニオンラジカルの蓄積によるSOD活性の阻害であった。この蓄積は、ミトコンドリア膜の損傷、チトクロームcの放出、腫瘍細胞におけるアポトーシスの活性化をもたらした [168,169,170,171,172]。

4.2. 鉄と銅の拮抗剤としての亜鉛

亜鉛の抗酸化作用のもう一つのメカニズムは、脂質の過酸化に関与する元素（鉄と銅）に対する拮抗作用である。この点では不活性な亜鉛イオンは、銅や鉄を膜結合部位から追い出し、フリーラジカルの発生を防ぐ。過酸化水素自体は強い酸化作用を示さないが、細胞膜を容易に透過し、遷移金属イオン（Fe2+やCu1+など）の存在下では、O2-ラジカルとともに、不安定だが反応性の高いヒドロキシルラジカルOH-や一重項酸素の発生源となる（フェントン反応、ハーバー・ワイス反応）[173,174]。

4.3. 亜鉛とタンパク質Keap1と転写因子Nrf2

亜鉛はまた、キレートの形成を通じて、タンパク質のスルフヒドリル基の酸化からの保護にも関与し、空間的な変化を妨げる。一例として、ケルヒ様タンパク質ECH関連タンパク質（Keap1）が挙げられる。Keap1は、その表面に酸化されうる（例えば、細胞内でフリーラジカルが増加した結果）多数のシステイン残基を持つ。システイン残基が酸化されると、タンパク質Keap1の構造が変化し、亜鉛イオンと因子Nrf2が複合体から放出される [175,176]。

さらに、タンパク質の亜鉛とのキレートの分解（例えば活性酸素による）による遊離亜鉛濃度の上昇 [177] は、転写因子Nrf2によって酸化ストレスに対する反応を制御する化学的予防因子として作用する可能性がある。その役割は、酸化ストレスの有害な影響から細胞を保護することである。正常な状態では、Nrf2は細胞骨格タンパク質Keap1と結合した形で細胞質に存在する。ストレス条件下では、過剰な活性酸素や親電子物質によって、Nrf2はKeap1との不活性複合体から解離し、核に移動してDNA分子に結合する。これにより、活性酸素種（ROS）から細胞を保護する役割を担う第II相酵素や低分子の抗酸化タンパク質（チオレドキシン、フェリチン、メタロチオネインなど）などの細胞保護タンパク質をコードする遺伝子が転写される。前述のKeap1タンパク質の構造変化とNrf2のリン酸化の両方が、Nrf2-Keap1複合体の解離の根底にあると考えられる。最初のケースでは、Keap1の構造におけるシステイン残基が重要であり、その反応性は亜鉛の結合によって調節される[175]。このように、Keap1は酸化ストレスの「センサー」として働き、Nrf2依存性遺伝子の発現を間接的に制御する粒子である [176]。

4.4 亜鉛とメタロチオネイン（MTs）

腫瘍性形質転換の特徴の一つは、細胞のアポトーシス能力の喪失である。がんの発生につながる遺伝子変異は、細胞周期調節機構の障害と制御不能な分裂を引き起こす。これらの障害には、プロアポトーシス因子と抗アポトーシス因子のバランスの喪失や、プログラムされた細胞死に関与するタンパク質の損傷が関与している。 MT（メタロチオネイン）アイソフォームの発現増加は、いくつかの腫瘍細胞で示されており、G1期の切り捨てと細胞周期のS期とM期への移行を早める。亜鉛は、皮膚、肝臓、骨髄細胞においてフリーラジカルスカベンジャーとして働く、チオールシステイン残基（61個のアミノ酸のうち20個がシステイン）を多く含むタンパク質であるメタロチオネインの合成を増加させることが示されている [44,179,180]。メタロチオネインは、細胞内の亜鉛レベルの重要な調節因子である。亜鉛と銅はメタロチオネインの生理的誘導物質であるが、他の2価イオンとも結合する。メタロチオネイン1分子は、7個の2価の亜鉛イオンと最大12個の1価の銅イオンを結合することができる [181]。
メタロチオネインは、細胞外環境と細胞内環境の両方で同定されている。その細胞内プールは、重金属（Cd、Hg）や有機化合物の解毒、活性酸素や窒素種の除去を担っている。細胞外環境では、メタロチオネインは抗酸化物質として働き、組織間で元素を輸送し、ストレスに対する細胞応答に関与する。メタロチオネインは1型、2型、3型、4型に分類される。 1型と2型のメタロチオネイン遺伝子は様々な組織で発現しているが、3型は脳でのみ発現している。 4型メタロチオネインの発現は、皮膚の層状扁平上皮と消化管の上部に限られている[182]。 MT-1およびMT-2アイソフォームは、Zn代謝に関与し、分布、貯蔵、放出を通じてZnの恒常性の維持に寄与している [183] 。 MT-1およびMT-2アイソフォームは、競合またはタンパク質トランスポーターを介した輸送の支援を通じて吸収を調節する。亜鉛はメタロチオネインから非常に速やかに放出されるが、これは金属イオンに依存する転写因子1（MTF1）が関与している可能性が高い [180,184,185]。 MTはまた、Zn依存性タンパク質、いくつかの酵素（Cu-Zn SOD）、ジンクフィンガータンパク質、および特異性タンパク質1（Sp1）や転写因子IIIA（TFIIIA）などの転写因子、さらに他のプロアポトーシスタンパク質の活性にも影響を及ぼす［180,186］。発がんプロセスにおけるこれらの役割、そして間接的な亜鉛の役割は、誇張しすぎることはない。亜鉛イオンは、タンパク質p53の安定性とDNAに対する親和性を維持するのに必要である。 MT-1とMT-2の濃度が上昇すると、Znが除去され、p53の不安定化と不活性化につながり、アポトーシスが阻害される。このメカニズムは、大腸がん患者を対象とした臨床試験で確認されている [187]。
また、MTが多くの抗アポトーシスB細胞リンパ腫2（Bcl-2）がん遺伝子や転写因子c-mycをコードする制御遺伝子を誘導する一方、カスパーゼ-1やカスパーゼ-3などのプロアポトーシスタンパク質の活性を阻害することも多くの研究で示されている。 MT-1およびMT-2アイソフォームの濃度上昇とカスパーゼ-3活性の低下との関係は、タンパク質p53の場合と同様に、Znイオンがカスパーゼ-3活性に必要であるという事実によって説明される[188,189]。
MT発現と細胞のアポトーシス感受性との間には逆相関が証明されており、そのためMTには抗アポトーシス作用があると考えられている［190］。 MT発現の増加はまた、腫瘍細胞の増殖率と関連していることが観察されており [191]、良性腫瘍細胞と比較して悪性腫瘍細胞ではMT発現が増加している [192]。増殖、血管新生、アポトーシスにおけるMTの分子機能と関与は、発がんの発生と経過、および多剤耐性（MDR）の出現におけるMTの重要な役割を示している。
癌の発症因子の一つは炎症であり、これはしばしばMT発現の増加によって特徴づけられる。活性酸素の強力な誘導因子である上述の核内因子κB（NF-κB）が、細胞内の炎症の根底にある。 MT-1とMT-2アイソフォームがその活性を阻害できることが実証されている [109,193,194,195]。
MTは、白血球やマクロファージによる炎症に対する走化性反応を刺激することができる。損傷組織におけるMT発現の増加、特に最初の2日間は、サイトカイン（IL-1）と成長因子の濃度上昇に起因すると考えられる。メタロチオネインはまた、抗酸化剤およびサイトカイン放出の阻害剤として作用し、アレルギー反応を抑制することが示されている [179,188]。
前述したように、メタロチオネインは二価イオンと結合するだけでなく、強力な活性酸素除去剤でもある。例えば、ヒドロキシラジカルを消去するメタロチオネインの能力は、グルタチオンの抗酸化能力の300倍である。さらに、これらのタンパク質は亜鉛イオンを供給することで、DNA構造を酸化から守っている。慢性的な亜鉛欠乏は活性酸素誘発性障害への感受性を高める。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の経過における亜鉛代謝の変化は、メタロチオネインの欠乏と神経細胞の酸化と関連している [183,184,185]。マウスにおいてMT-1およびMT-2アイソフォームをコードする遺伝子を欠失させると、脳細胞における酸化ストレスが大きくなり、遺伝子が正常に発現しているマウスよりも死亡率が高くなった [193]。 MT遺伝子の発現が増加すると、動物が酸化ストレスに強くなるのに対し、MT遺伝子がサイレンシングされたマウスは、活性酸素によって誘発される発がんに非常にかかりやすくなった [196]。 MT-1とMT-2アイソフォームの抗炎症活性に関する研究では、炎症性酵素であるシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の合成を阻害する能力が実証されている［197］。メタロチオネインは血管新生プロセスにも関与している。数多くのin vivoおよびin vitroの研究により、MT-1およびMT-2アイソフォームの発現増加は、例えば、線維芽細胞増殖因子（FGF）、トランスフォーミング増殖因子（TGF-β）、血管内皮因子（VEGF）の合成および発現を増加させることにより、腫瘍の血管新生を促進し、腫瘍へのより良い血液供給をもたらし、腫瘍の成長を刺激することが実証されている [197,198]。
MTは、金属、ホルモン、サイトカイン、酸化ストレス、炎症因子の存在など、様々な刺激の結果として誘導されるが [181]、そのほとんどにおいて、亜鉛イオンが非常に大きな役割を果たしている。抗酸化活性、再生活性、血管新生活性、解毒活性といったMTの機能の一部は、がんの発生に寄与する可能性がある一方で、抗炎症活性はがんを抑制する可能性がある。しかしながら、入手可能なデータに基づくと、MT発現の増加が、腫瘍形成の開始と発生を刺激する因子としての役割のみを果たすのか、あるいは腫瘍の発生やその悪性化を抑制する因子なのかは、決定的な決定には至っていない。

5. 亜鉛とジンクフィンガー

転写因子は、特定の特徴的な構造モチーフを通してDNAに結合し、抑制因子としても活性化因子としても転写プロセスを制御する多様なタンパク質群である[199]。主な転写因子は、ジンクフィンガー、核内受容体（どちらのモチーフも4つの配位した亜鉛イオンによって安定化されている）、ロイシンジッパー（多数のロイシン間の疎水性相互作用によって安定化されている）である。ジンクフィンガーを含むタンパク質は、DNA、RNA、または他のタンパク質と結合する高い選択性により、様々な機能を発揮することができる [200,201,202]。亜鉛フィンガーは、四級構造と亜鉛を配位するアミノ酸の位置によって8種類に区別される [8]。最もよく知られているのはC2H2ファミリーで、亜鉛のリガンドは2つのシステインと2つのヒスチジンであり、構造モチーフはαヘリックスと2つの短い反平行βシートである。

ジンクフィンガーがDNAに結合するメカニズムの知識を利用することで、正確に定義されたDNA配列に結合するタンパク質を設計することができる[203]。結合の際、タンパク質ドメインは指が棒をつかむような形になる [204]。ヌクレアーゼドメインと組み合わせて、このように設計されたジンクフィンガーは、遺伝子治療に使用できる融合タンパク質（ジンクフィンガー・ヌクレアーゼ、ZFN）を作り出す[205]。これにより、作動していない遺伝子の正しいコピーを細胞内に挿入したり、癌遺伝子を破壊したりすることが可能になる。ジンク・フィンガー・ヌクレアーゼ（ZFN）によるタンパク質の生産は、ジンク・フィンガー・ヌクレアーゼ・ベース・エンジニアリングと呼ばれ、バイオテクノロジーと医学の両方に応用できると大きな期待が寄せられていた。しかし、ZFNはかなりの細胞毒性を特徴とし、それはほとんどの場合、標的配列以外のゲノム中の配列、いわゆるオフターゲット配列が好ましくない加水分解を受ける現象に関連していることが最近判明したため、その期待は弱まった[206]。 CRISPR-Casシステム（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）は、短い相補的RNA分子[207]（ZFNの場合のようにタンパク質ではない）がDNAの同定を行うシステムである。従って、ジンクフィンガーと核酸の相互作用に関するより深い理解が不可欠である。

結論として、亜鉛はジンクフィンガー構造を安定化させることにより、細胞内で非常に重要な機能を果たしており、DNA複製と修復、転写と翻訳、細胞増殖と成熟、アポトーシスの制御において重要な役割を果たしている[8,44]。

5.1. 遺伝子に対する亜鉛の影響

亜鉛イオンは特定の膜レセプターに結合し、シグナル伝達カスケードを開始し、脂質層の流動性に寄与することで生体膜を安定化させることができる。細胞核のレベルでは、亜鉛は様々な免疫学的に重要な転写因子の構造安定化と機能制御を通して遺伝子発現を誘導することができる。さらに、クロマチンの脱凝縮と核小紡錘体内の微小管の形成に寄与し [208]、DNAの二重らせんを安定化させ、一本鎖から二本鎖への変換を促進する [209]。ゲノムの完全性障害、非効率的な酵素的DNA修復機構、亜鉛欠乏に伴うDNA機能を制御する機構の喪失は、癌の発生や進行のリスクを増大させる可能性がある [153]。損傷した塩基やヌクレオチドを除去するタンパク質の多くは、ジンクフィンガードメインを持ち、そのため亜鉛依存性である。例えば、p53サプレッサータンパク質やAP（Apurinic/apyrimidinic）エンドヌクレアーゼなどである [210]。複製過程に最も不可欠な酵素もまた、亜鉛金属酵素であることが示されている。例えば、DNAおよびRNAポリメラーゼ、チミジンキナーゼ、複製タンパク質A（RPA）などである。 RPAは、亜鉛フィンガーを含む3つのサブユニットのうちの1つの存在により、細胞内の酸化還元電位を変化させることでその機能を発揮する。もう一つの例はレチノイン酸レセプター（RAR）であり、そのDNA結合ドメインには2本のジンクフィンガーがあり、酸化促進条件下で亜鉛イオンを放出することができる [211]。亜鉛フィンガーを含み、ヌクレオチド切断を伴う修復過程に関与する最も重要なタンパク質は、XPA：ヒト色素性乾皮症グループA C4型亜鉛フィンガータンパク質である。 XPAは触媒活性を持たないが、ジンクフィンガーを含むその断片は、DNAらせんを不安定化させる病的要因の結果として破壊された一本鎖DNA領域を認識し、結合する上で重要な役割を果たしている[210]。 XPAのもう一つの機能は、複製タンパク質A（RPA）を含む修復タンパク質を損傷領域に呼び寄せることである[210]。ゲノムにおける亜鉛の重要性は、遺伝子の発現と安定化に関連する数多くのプロセスへの関与や、細胞成長、細胞分裂、プログラム死における重要な役割によって確認されている。

5.2. 亜鉛とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）によって触媒されるヒストンの脱アセチル化は、ヒストンのDNAへの結合をより緊密にし、その結果、転写過程を阻害する [212]。 HDACは4つのクラスに分けられている [213]。クラスIのHDACは主に細胞核に存在し、細胞周期の制御に関与し、癌細胞の有糸分裂能に影響を与える。 HDACクラスIVの唯一の代表はHDAC11で、これも細胞核に存在する。 HDAC2は特定の組織でのみ発現し、リン酸化の状態やシャペロンとの結合状態によって、核と細胞質の間を移動し、アポトーシスを防ぐことができる。クラスI、II、IVの酵素は古典的なヒストン脱アセチル化酵素ファミリーに属し、触媒中心にZn+2イオンを含む。クラスIIIのHDACはサーチュイン（SIRT：silent information regulators）で、機能的にも構造的にも以前のクラスとは全く異なり、正しく機能するためには補酵素、すなわちニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の酸化体の存在を必要とする [214]。大部分の癌細胞では、HDACの過剰発現によりヒストンのアセチル化レベルが低下し、その結果多くの遺伝子の転写が異常に抑制される [215]。ヒストンH4の異常もしばしば起こり、Lys16のアセチル残基が1つ失われ、Lys20が3重にメチル化される。この種の変化は、腫瘍化過程の初期段階のマーカーであると考えられている [216]。しかしながら、どの脱アセチル化酵素が腫瘍の発生につながる代謝経路の開始と維持に最も重要であるかはまだ分かっていない。それにもかかわらず、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）として知られる新しい化合物が創製され、HDACの触媒ドメインと相互作用することにより、HDACの活性を阻害する。その結果、ヒストンアセチル化レベルが上昇し、より開いた形状のクロマチンが形成され、細胞の機能に不可欠な、異常にサイレンシングされた遺伝子の発現が回復する。 HDIは様々なメカニズムで細胞周期を阻害することができる。これらの化合物はクロマチン構造を調節し、シグナル伝達経路に影響を及ぼす多数の遺伝子の発現の変化、細胞周期と血管新生の阻害、あるいは癌細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらす。現在、多くの種類のHDIが臨床試験の段階にあり、単剤あるいは他の細胞賦活剤との併用で使用されている。現在までに、15種類以上のHDI化合物が潜在的な抗がん剤として認められており、そのうちの11種類は亜鉛イオンへの依存性を示している[217]。ヒストン脱アセチル化酵素の役割について簡単に説明すると、亜鉛イオンは酵素そのものとその作用を阻害する物質の両方に密接に関係している。

6. 亜鉛とアポトーシス、オートファジー

アポトーシスは、修復不可能なDNA損傷に対する反応であり、生殖細胞においては、精子や卵子によって移された遺伝性遺伝的欠陥を除去する最後のチャンスである。 DNA損傷のある体細胞でアポトーシスが起こる場合、それは腫瘍化の脅威に対する最後の防衛線である。これまでのところ、亜鉛はその細胞内および細胞外濃度の変化を通じて、アポトーシスの開始または抑制において多方向の活性を持つことが示されている。体内の細胞死の主なメカニズムであるアポトーシスの制御に関与することで、亜鉛は、潜在的にがんにつながる可能性のある変異型や損傷型の除去と破壊を確実にする [218] 。
ミトコンドリア内のZn濃度が上昇すると、ミトコンドリア膜の透過性が損なわれ、シトクロムCが放出され、呼吸連鎖反応が阻害される。続いて、アポトーシスを開始する役割を持つ酸素フリーラジカルが急増し、細胞の解毒能力を超える。シトクロムCは細胞質でApaf1（アポトーシス・プロテアーゼ活性化因子1）というタンパク質と活性化カスパーゼ9に結合し、生化学的変化のカスケードを引き起こし、その結果、細胞は不可逆的な構造変化を起こす。図式的に示されたアポトーシス促進作用のメカニズムに加えて、亜鉛イオンの逆の抗アポトーシス作用を強調する報告も多い。亜鉛の欠乏を補うサプリメントを摂取すると、様々な要因によって誘導されるアポトーシスを防ぐことが示されているが、一方、亜鉛イオンのレベルが低下すると、アポトーシス機構における細胞死が強まる可能性がある[219]。亜鉛は一般的に、体内の細胞死のこの主要なメカニズムの調節に寄与し、変異型または損傷型の除去と破壊を確実にする。このプロセスの調節不全は、がんを含む多くの疾患の発症に関与している [218,220]。死にかけた細胞の細胞質では、カスパーゼ（システイン依存性アスパラギン酸指向性プロテアーゼ）と呼ばれるICE（インターロイキン-1-β変換酵素）ファミリーのシステインプロテアーゼが活性化される [188,221,222,223]。アポトーシスのプロセスが活性化されると、カスパーゼはプロ酵素から細胞内の多くの基質に影響を与える活性型へと変化する [224]。活性型カスパーゼはより多くのプロカスパーゼを活性化し、反応のカスケードを引き起こす。その結果、細胞骨格タンパク質などの構造タンパク質や、DNA修復を担うポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）などの酵素が破壊される。細胞周期を制御するRbタンパク質やMDM2（MDM2結合タンパク質）も切断される。 MDM2は、細胞修復やアポトーシスに関連する遺伝子を活性化するp53の能力を阻害し、ユビキチン化による分解も引き起こす。また、DNA合成のS期を誘導するE2F1転写因子を放出することによって、pRbタンパク質の抑制特性を阻害する [223]。さらに、カスパーゼによって伝達されるシグナルは、AP-1やNF-κBなどの転写因子の誘導につながる。細胞の構造と代謝機能が阻害され、死に至る [224]。適切な濃度の亜鉛は、カスパーゼ-3をプロ酵素の形に保つ因子であり、その欠乏はプロカスパーゼ-3を活性化するスイッチとなる [188,222,225]。このように、強力な抗酸化物質である亜鉛が欠乏すると、細胞は間違いなく大きく弱体化し、ミトコンドリアから放出されるフリーラジカルの影響を受けやすくなる。それに伴う脂質の過酸化とタンパク質の酸化は、さらにプロカスパーゼ-3の活性化を増加させる可能性がある [221]。
アポトーシスが適切に制御されることで、免疫系のバランスが保たれることも強調されるべきである [226] 。その作用が亜鉛に依存する細胞傷害性Tリンパ球が疾患中に産生されると、外来タンパク質の断片を表面に提示する細胞、例えばウイルスタンパク質のアポトーシスを引き起こす。そしてアポトーシスシグナルは、膜レセプター（FAS-FASリガンド）に関連した細胞外シグナルによって誘導される [62,227]。アポトーシスはまた、腫瘍壊死因子（TNF）により腫瘍細胞の増殖を阻害することによっても誘導することができ、TNFはがん細胞表面の適切な受容体に結合し、その排除を引き起こす。
感染症の根絶後に免疫反応が抑制されると、膨大な数のリンパ球が死滅する。これに続いて、自己反応性リンパ球が排除され、外来抗原に反応するリンパ球の過剰な増殖が制限される。このような背景から、アポトーシスの増加と減少の両方が、喘息などの炎症性疾患における免疫細胞の異常と蓄積につながる可能性がある [228] 。
オートファジーは、プログラムされた細胞死の第二のタイプである [151,229]。酸化ストレス条件下でのオートファジーの誘導には、内因性Znが不可欠であるようだ。このプロセスが始まると、細胞核と細胞質内のZnレベルが上昇する。 Znキレートはリソソームの活性を阻害し、細胞膜を通過するリソソームを減少させ、それによってタンパク質、核酸、炭水化物、脂肪を分解する酸ヒドロラーゼの放出を防ぎ、細胞の自己消化につながることが実証されている。乳がん細胞において、亜鉛がタモキシフェン誘発オートファジーのメディエーターであることも、研究によって示されている [218] 。
さらに、亜鉛のレベルは腫瘍内に形成される微小環境によって変化する。変化した組織に大量に存在する肥満細胞は、かなりの量の亜鉛を含む顆粒を放出する。さらに、がん組織に存在する多数のサイトカインや成長因子は、亜鉛トランスポーターの発現を誘導する [230] 。

7. 亜鉛と精神（NDMA受容体）

腫瘍性疾患とは直接関係ないが、しばしば伴う症状として、悲しみや不安感の増大、気分の落ち込み、楽しみへの興味の喪失、食欲の低下、体重や睡眠パターンの変化、集中力障害、認知能力の低下などがある [231] 。亜鉛は免疫系だけでなく中枢神経系の機能にも重要である [232]。血液脳関門の完全性を整え、酸化ストレスの有害な影響から保護する抗酸化機構の重要な要素である。亜鉛イオンは脳細胞の酸化還元状態に影響を与えるが、その主な理由は、細胞内のカルシウムレベルに影響を与えるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を阻害し、それによってNADPHオキシダーゼや一酸化窒素合成酵素など、多くのヒト組織における活性酸素の発生源となる酵素の活性を調節する能力にある [233,234,235]。血中の亜鉛の不足は、感情障害、特にうつ病としばしば関連している [236,237]。うつ病の病態生理と症状は、NMDA受容体を介したグルタミン酸作動性伝達の亢進と、アポトーシス促進因子と抗アポトーシス因子の不均衡と関連している。 NMDA受容体は、その調節因子および阻害因子として機能する亜鉛の作用の標的である [238,239] 。 NMDA受容体の活性化には、グルタミン酸の存在に加えて、グリシン、または密接に関連するD-セリンと相互作用することが必要である [238]。亜鉛はNMDA受容体のイオンの流れを阻害し、グリシンの受容体への親和性を低下させる。このアミノ酸はNMDA受容体の刺激プロセスにおいて必須の因子である。これがなければ、受容体を刺激する循環物質の効力や量にかかわらず、イオンの流れは起こらない。亜鉛はグルタミン酸とともにグルタミン酸作動性ニューロンから放出され、その活性を調節する。これが亜鉛の主な抗うつ機序の一つである。

8. 結論

引用したデータから、亜鉛は多くの酵素や転写因子の活性化や構造安定化、免疫・抗酸化反応、アポトーシス、精神衛生に不可欠な微量元素であることがわかる。サプリメントや亜鉛の最適な摂取は、正常な免疫反応を回復させ、感染症のリスクを軽減する。しかし、亜鉛の最適な免疫賦活量は決定されていない。同時に、亜鉛の過剰摂取は免疫抑制作用により危険であることも実証されている。がんの予防と治療における亜鉛の有益な作用と否定的な作用を評価するためには、亜鉛の二重作用に関する知識が必要である。